• Zespół Peutza i Jeghersa (ang. PJS)

    Zespół Peutza i Jeghersa (ang. Peutz-Jeghers syndrome, PJS) – genetycznie uwarunkowany zespół charakteryzujący się plamami soczewicowatymi na skórze warg i palców oraz na błonie śluzowej policzków, obecnością polipów hamartomatycznych w przewodzie pokarmowym i predyspozycją do nowotworów złośliwych w różnych narządach. Polipy mogą występować w każdym odcinku przewodu pokarmowego, ale najczęściej dotyczą jelita cienkiego.

    Ujawniają się zwykle u młodych dorosłych, u których bywają przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego i związanej z nim niedokrwistości, a także niedrożności i wgłobienia jelit.

    Etiologia

    Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, w połowie przypadków stwierdza się mutację genu supresorowego STK11 (znanego też jako LKB1) w locus 19p13.3. Gen STK11 koduje kinazę serynowo-tyreoninową. Około 50% probandów ma rodzica z rozpoznanym PJS i u około 50% wywiad rodzinny w kierunku PJS jest ujemny, ale procent mutacji de novo w genie STK11 jest nieznany z powodu często subtelnych objawów klinicznych nie pozwalających na rozpoznanie choroby u krewnych probanda, i niską dostępność badań genetycznych.

    Dowodzono związku z PJS innych loci niż 19p13.3, między innymi sąsiedniego 19p13.4.

    Korelacja genotyp-fenotyp

    W badaniu na 132 pacjentach z PJS ze stwierdzonymi mutacjami w STK11 stwierdzono, że mutacje w obszarze genu kodującym domenę wiążącą ATP związane są z mniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, podczas gdy mutacje zmieniające sekwencję aminokwasową domeny kinazowej rozpoznającej substrat są częste u pacjentów z PJS i nowotworami. Pacjentki z PJS i rakiem sutka najczęściej miały mutacje nonsense powodujące skrócenie (truncating mutations) łańcucha polipeptydowego kinazy STK11.

    Patofizjologia

    Schemat przedstawiający szlaki regulacyjne w komórce mające istotne znaczenie w patogenezie guzów hamartomatycznych. PI3K - kinaza fosfoinozytolu, PIP3 - fosfoinozytolo-3,4,5-trifosforan; PIP2 - 4,5-bisfosfonian fosfoinozytolu.

    Schemat przedstawiający szlaki regulacyjne w komórce mające istotne znaczenie w patogenezie guzów hamartomatycznych. PI3K – kinaza fosfoinozytolu, PIP3 – fosfoinozytolo-3,4,5-trifosforan; PIP2 – 4,5-bisfosfonian fosfoinozytolu.

    Kinaza STK11 przez aktywację kinazy zależnej od AMP (AMPK) wpływa na szlak kinazy mTOR, pośrednio przez modulację aktywności kompleksu hamartyna-tuberyna (TSC1-TSC2). Inhibicja mTOR, przez takie związki jak rapamycyna i CCI-779, jest szlakiem o potencjale terapeutycznym zarówno w PJS jak i zespołach guzów hamartomatycznych związanych z mutacjami PTEN.

    Objawy kliniczne i przebieg

    Wlew barytowy u pacjenta z zespołem Peutza i Jeghersa uwidacznia liczne, uszypułowane polipy w jelicie cienkim i grubym.Cechą charakteryzującą zespół Peutza-Jeghersa są hamartomatyczne polipy w przewodzie pokarmowym, którym towarzyszy charakterystyczna pigmentacja skóry i błon śluzowych – mnogie plamy soczewicowate (lentiginosis). Polipy występują przede wszystkim w jelicie cienkim (64%), a także w okrężnicy (53%), żołądku (49%) i odbytnicy (32%). Donoszono również o obecności polipów w górnych (jama nosowa) i dolnych drogach oddechowych, a także w pęcherzu moczowym i moczowodzie.

    Polipy nie wiążą się z dużym ryzykiem transformacji nowotworowej, ale dają dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niedrożność. Zwykle mają długą szypułę i tendencję do samoamputacji, będącej źródłem krwawienia z przewodu pokarmowego.

    W dużym badaniu na 222 pacjentach z PJS stwierdzono, że najczęstszą dolegliwością prowadzącą do rozpoznania choroby były zaparcia (42,8%), następnie ból brzucha (23,4%), krew w stolcu (13,5%) i uwypuklenie polipa odbytnicy przez kanał odbytu (7,2%). U 23% na właściwą diagnozę naprowadziły objawy dermatologiczne.

    Plamy soczewicowate w zespole Peutza i Jeghersa mają ciemnoniebieską lub brązowawą barwę, i występują na skórze wokół warg, nosa, okolicy narządów płciowych, dłoni i stóp, oraz na błonie śluzowej policzków. Pigmentacja skóry wokół nosa, oczodołów, w okolicy narządów płciowych i odbytu często zanika po okresie dojrzewania. Poza jamą ustną melanoza nie jest obserwowana w błonie śluzowej przewodu pokarmowego.

    Zespół Peutza i Jeghersa należy do zespołów wrodzonej predyspozycji do rozwoju nowotworów. Prawie połowa pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa umiera z powodu choroby nowotworowej przed 57. rokiem życia. Kumulatywne ryzyko pojawienia się nowotworów złośliwych u pacjenta z PJS w wieku 65 lat wynosi prawie 93%. Nowotwory spotykane u pacjentów z zespołem Peutza i Jeghersa to:

    • rak jelita cienkiego
    • rak jelita grubego
    • rak żołądka
    • rak trzustki
    • rak piersi
    • rak jajnika
    • guzy z komórek sznurów płciowych (sex cord tumors with annular tubules, SCTAT)
    • gruczolak złośliwy szyjki macicy
    • wapniejące, hormonalnie czynne guzy jąder z komórek Sertolego.

    Ryzyko względne rozwoju dowolnego typu nowotworu u pacjentów z PJS jest większe niż 15. Szczególnie wysokie jest ryzyko względne dla raka jelita cienkiego (520), żołądka (213), trzustki (132), okrężnicy (84) i przełyku (57), nieco mniejsze dla raka piersi (15,2), płuc (17) i jajnika (27).

    Pierwszym objawem guzów hormonalnie czynnych może być ginekomastia u mężczyzn spowodowana produkcją estrogenów przez guzy z komórek Sertolego i nieregularne krwawienia miesięczne u kobiet również mające związek z hiperestrogenizacją wywołaną guzami SCTAT.

    Epidemiologia

    Zespół Peutza i Jeghersa jest rzadką chorobą, o częstości szacowanej na 1:150 000 w Ameryce Północnej i Zachodniej Europie. Choroba dotyczy różnych grup etnicznych, rozpoznania stawiane są równie często u mężczyzn jak u kobiet.

    Rozpoznanie

    Zaproponowano kryteria rozpoznania zespołu Peutza-Jeghersa:

    • U pacjentów z histopatologiczne potwierdzonymi hamartomatycznymi polipami jelita, pewna diagnoza zespołu może być postawiona po spełnieniu dwóch z trzech następujących kryteriów:

     

    • Wywiad rodzinny wskazujący na dziedziczenie autosomalne dominujące
    • Hiperpigmentacja skóry i śluzówek
    • Polipowatość jelita cienkiego.

     

    • U pacjentów bez histopatologicznego potwierdzenia hamartomatycznych polipów jelita, wstępne rozpoznanie zespołu może być postawione na podstawie dwóch z trzech powyższych kryteriów.
    • U pacjentów bez dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku PJS, rozpoznanie zależy od stwierdzenia ≥2 histopatologiczne potwierdzonych polipów.
    • U pacjentów z krewnym I° z PJS, obecność hiperpigmentacji śluzówkowo-skórnej wystarcza do postawienia wstępnego rozpoznania zespołu.

    Badania genetyczne

    Częstość wykrywanych mutacji w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego wynosi około 100%, niezależnie od zastosowanej metody (sekwencjonowanie, metody wykrywania dużych delecji/duplikacji). Częstość wykrywanych mutacji w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego wykrywanych tymi metodami szacowana jest na około 91%. Potrzebne są dodatkowe badania potwierdzające tak wysoką skuteczność wykrywania mutacji; są dowody na związki PJS z innymi loci niż 19p13.3.

    Rekomendowano badanie genetyczne w kierunku PJS u każdego pacjenta z typowym dla zespołu polipem lub pigmentacją wokół ust.

    Różnicowanie

    Diagnostyka różnicowa osiowych objawów w zespole Peutza-Jeghersa obejmuje:

    Polipy przewodu pokarmowego:

    • zespół młodzieńczej polipowatości (JPS)
    • zespół mieszanej dziedzicznej polipowatości (MHPS)
    • zespoły guzów hamartomatycznych związane z mutacjami PTEN
    • dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC)
    • rodzinna polipowatość gruczolakowata
    • kompleks Carneya

    Melanoza skóry i śluzówek:

    • zespół Laugiera i Hunzikera
    • reakcja na leki (neuroleptyki, środki antykoncepcyjne, minocyklina, zydowudyna, pochodne chininy)
    • wariant normy, szczególnie częsty u Afroamerykanów

    Profilaktyka

    Zaproponowany niedawno program badań profilaktycznych u pacjentów z postawionym rozpoznaniem zespołu Peutza-Jeghersa obejmuje.

    U obu płci:

    • Kolonoskopia co 2-3 lata począwszy od 18. roku życia
    • Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego co 2-3 lata, począwszy od 8. roku życia
    • ultrasonografia endoskopowa (EUS) i ewentualnie tomografia komputerowa lub oznaczenie CA 19-9 co 1-2 lata, od 25. roku życia

    U kobiet:

    • comiesięczne samobadanie piersi od 18. roku życia
    • coroczna mammografia i MRI piersi i badanie lekarskie piersi co 6 miesięcy
    • coroczne USG dopochwowe i oznaczenie CA 125, od 25. roku życia
    • coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku łagodnych guzów jajnika w okresie od urodzenia do 12. roku życia
    • badanie ginekologiczne i cytologia począwszy od 21. roku życia

    U mężczyzn:

    • coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku guzów jąder z komórek Sertolego, w okresie od urodzenia do 12. roku życia; do rozważenia USG jąder co 2 lata w tym okresie

    Historia

    Rycina z artykułu Hutchinsona z 1896 toku, przedstawiająca bliźniaczki z charakterystyczną pigmentacją okolicy ust, przypuszczalnie spowodowaną PJS.

    Rycina z artykułu Hutchinsona z 1896 toku, przedstawiająca bliźniaczki z charakterystyczną pigmentacją okolicy ust, przypuszczalnie spowodowaną PJS.

    Zespół zawdzięcza swoją nazwę dwóm lekarzom-klinicystom, którzy niezależnie od siebie opisali przypadki choroby. Pierwszy, w 1921 roku, opisał ją Johannes Laurentius Augustinus Peutz (1886-1957), a w 1949 roku zespół szczegółowo określili na łamach dwóch kolejnych numerów New England Journal of Medicine Harold Joseph Jeghers (1904-1990), Victor McKusick i K.H. Katz. Termin zespołu Peutza użył jako pierwszy student Peutza, van Wijk w swojej rozprawie doktorskiej, nazwę zespołu Peutza i Jeghersa zaproponował radiolog André J. Bruwer z Mayo Clinic w 1954 roku.

    Opisy choroby pojawiały się w literaturze medycznej już wcześniej. Sir Jonathan Hutchinson w 1896 opisał bliźniaczki jednojajowe o nazwisku Howard (córki miejskiego szczurołapa), u których stwierdził charakterystyczną pigmentację błony śluzowej warg. Jedna z nich zmarła w wieku 20 lat w Metropolitan Hospital wskutek wgłobienia, o czym doniósł Frederick Parkes Weber w artykule z 1919 roku. Druga bliźniaczka zmarła na raka sutka w wieku 52 lat, o czym wspomniano w artykule przeglądowym Jeghersa i wsp.

    Molekularne podstawy choroby poznano w 1998 roku, gdy dwa zespoły badaczy niezależnie od siebie przedstawiły wyniki swoich badań; praca Lauri Aaltonen i wsp. z Uniwersytetu w Helsinkach ukazała się 8 stycznia na łamach Nature, tydzień wcześniej w Nature Genetics opublikowano doniesienie grupy Dietera Jennego z Max-Planck-Institute of Neurobiology i Michaela Zimmera z Uniwersytetu w Würzburgu. Region kodujący STK11 został sklonowany przez Jun-ichi Nezu z Chugai Pharmaceuticals w Japonii.

    Rodzina opisana przez Jeghersa, znana w piśmiennictwie jako „rodzina z Harrisburga”, w której rozpoznano 12 przypadków choroby, jest najliczniejszą opisaną rodziną z PJS. W 1988 roku opublikowano pracę opisującą 49-letnią historię tej rodziny, objętej wszechstronną opieką lekarską; trzech członków rodziny zmarło w młodym wieku, u dziesięciu wykonano łącznie 75 zabiegów polipektomii. W innej pracy z 1999 roku opisano sześć pokoleń holenderskiej rodziny opisanej przez Peutza 78 lat wcześniej. U członków rodziny zidentyfikowano mutację 66insT w genie STK11.

     

    Skomentuj →

Photostream