• Hemofilia (łac.haemophilia) – objawy, leczenie

    Hemofilia (łac.haemophilia, z gr.αἷμα = „krew” + φιλíα = „kochać”) to grupa trzech uwarunkowanych genetycznie
    skaz krwotocznych, których objawy wynikają z niedoborów czynników krzepnięcia: VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B)
    lub XI (hemofilia C) .

    Etiologia

    Hemofilia A i B są chorobami sprzężonymi z płcią. Geny, których mutacje wywołują choroby, znajdują się na chromosomie X. Hemofilie dziedziczone są w sposób recesywny, co oznacza, iż chorują jedynie osoby z pełną ekspresją recesywnego genu:

    • mężczyźni hemizygotyczni względem zmutowanego genu
    • kobiety homozygotyczne względem zmutowanego genu.

    Kobieta nosicielka zmutowanego allela genu posiada drugi chromosom X z prawidłowym allelem, i nie choruje. Syn, który urodzi się ze związku z nosicielką wadliwego genu, odziedziczy od matki mutację i będzie chorował na hemofilię, natomiast córka z takiego związku będzie tylko nosicielką zmutowanego allelu.

    Możliwe jest zachorowanie na hemofilię córki kobiety-nosicielki wadliwego genu, w przypadku, kiedy ojciec takiej dziewczynki będzie chory na hemofilię: wówczas obydwie kopie genu będą miały mutacje.

    Dziecko mężczyzny chorującego na hemofilię będzie zdrowe, ale może być nosicielem (przy założeniu, że drugi rodzic nie jest nosicielem uszkodzonego genu). Dziewczynki mogą być nosicielami.

    Dziecko kobiety będącej nosicielką może być nosicielem (dziewczynka) i może być chore (chłopiec) – (przy założeniu, że drugi rodzic nie jest nosicielem uszkodzonego genu).

    Choroba w 1/3 przypadków jest wynikiem mutacji de novo i wywiad rodzinny jest ujemny.

    Typy

    • Hemofilia A (OMIM+306700) – spowodowana mutacją w locus Xq28 powodującą niedobór VIII czynnika krzepnięcia krwi (czynnika antyhemolitycznego); klasyczna hemofilia.
    • Hemofilia B (OMIM+306900) – mutacja w locus Xq27.1-q27.2, niedobór IX czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Christmasa).
    • Hemofilia C (OMIM+264900) – mutacja w locus4q35, niedobór XI czynnika krzepnięcia krwi (czynnika Rosenthala), najczęściej w populacji Żydów Aszkenazyjskich, dziedziczenie autosomalne recesywne.

    Postacie kliniczne hemofilii

    • ciężka, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu <2% normy
    • umiarkowana, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 2-5% normy
    • łagodna, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 5-25% normy
    • utajona, stężenie czynnika VIII/IX w osoczu 25-50% normy

    Epidemiologia

    Łączna częstość hemofilii A i B w populacji wynosi około 1:12.000. Hemofilia A jest 4 do 8 razy częstsza niż hemofilia B.

    Objawy i przebieg

    Objawy

    • krwawienia podskórne
    • wylewy do mięśni
    • nawracające wylewy do dużych stawów: obrzęk, ucieplenie, ograniczenie ruchomości, bolesność, zniszczenie struktury stawu – artropatia hemofilowa
    • krwawienia z błony śluzowej jamy ustnej i nosa
    • krwioplucie okłoinfekcyjne
    • u niemowląt i małych dzieci wylewy na głowie
    • krwiomocz
    • krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego (objawia się silnym bólem głowy)
    • krwawienie pozaotrzewnowe, do mięśnia biodrowo-lędźwiowego

    Rozpoznanie

    • wydłużony czas kaolinowo-kefalinowy (APTT)
    • obniżenie aktywności VIII lub IX
    • czas protrombinowy jest prawidłowy
    • czas krwawienia jest prawidłowy
    • ilość płytek krwi jest prawidłowa.

    Prosty test różnicujący hemofilię A i B polega na dodaniu osocza pacjenta z hemofilią B, jeśli badane osocze pochodzi od pacjenta z hemofilią A, dojdzie do korekcji czasu kaolinowo-kefalinowego.

    Prawdy i mity o hemofilii

    Z hemofilią wiąże się wiele całkowicie błędnych poglądów.

    • Nieprawdą jest, że „chory na hemofilię umiera bardzo młodo, bowiem każde skaleczenie jest śmiertelnie niebezpieczne”. Drobne skaleczenia na ogół nie trwają dłużej niż u innych osób. Głębsze wymagają uciśnięcia i to skutecznie pomaga powstrzymywać krwawienia (w przypadku poważniejszych ran niezbędne jest jednak leczenie farmakologiczne czynnikiem VIII).
    • Również błędne jest stwierdzenie, że „chorzy na hemofilię są skazani na życie w domu”. Z hemofilią można sobie doskonale radzić, zwłaszcza, jeśli podejmie się leczenie odpowiednio wcześnie. Dzięki nowoczesnemu leczeniu chorzy na hemofilię mogą prowadzić normalne i produktywne życie.
    • A także błędny jest pogląd, że „dzieci hemofilika i osoby zdrowej będą na pewno chore”. Jeśli mężczyzna jest chory, a kobieta zdrowa i nie jest nosicielką, to wszyscy chłopcy będą zdrowi, zaś dziewczynki będą nosicielkami (dziedziczą chromosom X z uszkodzonym genem po ojcu). Zaś jeśli ojciec jest chory, a matka jest zdrowa, ale jest nosicielką, to 1 na 2 chłopców będzie chory, zaś 50% dziewczynek będzie nosicielkami, a druga część będzie chora – dotyczy odmian typu A i B.

    Hemofilia a HIV

    Dawniej hemofilicy należeli do grup podwyższonego ryzyka jeśli chodzi o zakażenie wirusem HIV (z uwagi na częste przetaczanie preparatów krwiopochodnych). Mimo to, odsetek zakażeń był bardzo niewielki (dotyczyło to także i Polski, gdzie stosowano preparat Krioprecypitat, o wiele mniej narażony na skażenie). Obecnie krew jest badana na obecność wirusa HIV. Dzięki nowoczesnym metodom inaktywacji wirusów otoczkowych produkowane czynniki krzepnięcia od ponad dwudziestu lat nie były przyczyną jakiejkolwiek infekcji wirusem HIV na całym świecie. Leczenie chorych na hemofilię coraz częściej opiera się na lekach nie produkowanych z krwi tzw. lekach rekombinowanych produkowanych dzięki biotechnologii.

    Profilaktyka i leczenie

    Leczenie polega na suplementacji preparatami czynników VIII lub IX. Preparaty są rekombinowane (uzyskane metodami inżynierii genetycznej) lub wysokooczyszczone, i na ogół są słabo immunogenne. Czynnik VIII ma czas biologicznego półtrwania 10-15 godzin, czynnik IX około 24 godzin, stąd w dawkowaniu czynnika IX podaje się go raz na dobę, a w celu utrzymania prawidłowego stężenia czynnika VIII połowę dawki początkowej podaje się co 12 godzin.

    Profilaktyka krwawień dostawowych

    • leczenie profilaktyczne po 3-4 krwawieniach do tego samego stawu w odstępach 1-4 tygodni lub przy braku powrotu stawu do stanu prawidłowego po wylewie
    • VIII podaje się 3 razy w tygodniu w dawce 15-20 j./kg m.c., IX 2 razy w tygodniu w dawce 20 j./kg m.c., przez co najmniej 3 miesiące

    Postępowanie przy ostrym krwawieniu do stawu

    • podanie koncentratu VIII lub IX
    • unieruchomienie
    • okład z lodu
    • środki przeciwbólowe
    • rehabilitacja

    Postępowanie przy przewlekłym zapaleniu błony maziowej stawu

    • podawanie koncentratu VIII lub IX
    • leki przeciwzapalne: ibuprofen albo prednizon
    • krótkotrwałe unieruchomienie
    • rehabilitacja
    • ewentualnie synowektomia

    Wskazania do synowektomii izotopwej

    • dziecko z ciężka postacią hemofilii i nawracającymi kilkakrotnie w okresie 6 miesięcy wylewami krwi do tego samego stawu, mimo profilaktyki
    • wiek > 8 roku życia

    Metoda

    • używa się izotopu itru-90
    • przed zabiegiem podaż koncentratu czynnika VIII/IX w dawce 40-50 j./kg m.c., potem dwie dawki po 30-40 j./kg m.c. co 8-12 godzin, czwarta dawka po 24 godzinach od ostatniego przetoczenia
    • rehabilitacja w oddziale przez tydzień pod osłoną czynnika podawanego profilaktycznie co 48 h
    • w razie nieskuteczności ponownie można wykonać po 12 miesiącach
    • alternatywnie synowektomia chirurgiczna.

    Postępowanie przy leczeniu stomatologicznym

    • leczenie ambulatoryjne
    • ustalenie postępowania przez lekarza poradni skaz krwotocznych
    • ekstrakcja po dożylnym podaniu koncentratu VIII/IX w dawce 20 j./kg m.c. i doustnym podaniu Exacylu w dawce 20 mg/kg m.c.
    • ewentualnie zamiast czynnika podać desmopresynę (DDAVP) w dawce 0,3-0,4 μg/kg masy ciała
    • zębodół po ekstrakcji zaopatrzyć spongostanem nasączonym trombiną
    • Exacyl podawać przez 7 dni 4 razy dziennie
    • u chorych z łagodnymi postaciami hemofilii można na zębodół po ekstrakcji zastosować klej tkankowy (Tachocomb, Beriplast, Tissucol) zamiast czynnika krzepnięcia albo desmopresyny

    Postępowanie przy krwawieniu z nosa

    • ucisnąć przegrodę nosa po stronie krwawienia na 5-10 minut
    • jeśli krwawienie się utrzymuje, założyć spongostan nasączony trombiną lub solą fizjologiczną
    • Exacyl w dawce 20 mg/kg m.c., 4 razy dziennie przez 5-7 dni
    • jeśli krwawienie się utrzymuje, podać koncentrat VIII/IX

    Profilaktyka krwawień śródczaszkowych

    • podaż koncentratu w dawce 30-40 j./kg m.c. przez 2-3 dni

    Postępowanie przy krwiomoczu

    • zalecenie leżenia wraz z podażą zwiększonej ilości płynów doustnie
    • diureza forsowana – podaż płynów w kroplówce 20-50 ml/kg m.c. z furosemidem w dawce 1 mg/kg m.c. i lekami rozkurczowymi
    • VIII/IX w dawce 15-25 j./kg m.c., ewentualnie powtórzyć dawkę po kolejnych 24 godzinach
    • w przypadkach opornych na leczenie encorton w dawce 1 mg/kg m.c./dobę przez 5-7 dni

    Zasady szczepień dzieci chorych na hemofilię

    • zgodnie z kalendarzem szczepień
    • szczepionki podawane domięśniowo należy podawać podskórnie (np. Energix B)
    • każde dziecko chore na hemofilię niezaszczepione na WZW B, u którego nie stwierdza się antygenu HBs ani przeciwciał anty-HBs, powinno otrzymać szczepionkę Energix B w trzech dawkach wg schematu 0-1-6 miesięcy
    • dawki przypominające co 5 lat
    • zalecane jest szczepienie przeciw HAV szczepionką Havrix junior (720 j.) dzieci powyżej 1 roku życia.

    Suplementacja czynnika VIII/IX w różnych stanachWymagana aktywność czynnika VIIIDawkowanieWymagana aktywność czynnika IXDawkowanieWylew do stawu20-30%10-15 j.15-20%15-20 j.×1 lub co 24 hWylew do mięśniKrwotok z nosaKrwiomoczKrwotok do dna jamy ustnej40-50%20-25 j.30-40%30-40 j. co 12-24 hKrwiaki uciskające nerwy i tętniceKrwawienie z przewodu pokarmowegoRozległe urazyZłamaniaDrobne zabiegi diagnostyczne i leczniczeEkstrakcje zębów40-50%40-50 j.×1Krwawienie śródczaszkowe80-100%40-50 j.50-80%50-80 j. co 12-24 hKrwiak zaotrzewnowyZabiegi operacyjne

    W zależności od postaci hemofilii leczenie może przebiegać profilaktycznie bądź objawowo. Leczenie profilaktyczne (zapobiegawcze) polega na okresowym, powtarzanym uzupełnieniu brakującego czynnika krzepnięcia (dożylnie). Leczenie objawowe polega na podawaniu dawek czynnika jedynie w przypadku wystąpienia krwawienia i ma na celu jego zatrzymanie.

    Niektóre leki takie jak kwas acetylosalicylowy i sulfonamidy nasilają krwawienia i są przeciwwskazane. Z oczywistych względów nie wolno też podawać żadnych leków przeciwzakrzepowych (heparyna).

    Najczęściej występującymi powikłaniami są postępujące zmiany zwyrodnieniowe (artropatia hemofilowa) na skutek długotrwałych, nawracających wylewów dostawowych. Dzieje się tak gdy dzieci chore na hemofilię nie są objęte leczeniem profilaktycznym, polegającym na regularnym podawaniu czynnika krzepnięcia do 18. roku życia.

    Leczenie profilaktyczne prowadzone jest dwa razy w tygodniu w przypadku hemofilii B lub trzy razy w tygodniu w przypadku hemofilii A. Podawanie leku chroni stawy dzieci przed uszkodzeniami i późniejszym inwalidztwem.

    W łagodnych postaciach hemofilii A lekiem z wyboru jest pochodna wazopresyny (DDAVP), uwalniająca czynnik VIII z rezerwy tkankowej jaką są komórki śródbłonka. Po podaniu DDAVP stężenie czynnika VIII wzrasta w osoczu 2-4 razy w ciągu 2-4 godzin. PO 3-4 dniach leczenia DDAVP należy się spodziewać zjawiska tachyfilaksji.

    Krążący inhibitor czynnika VIII

    Powikłaniem leczenia koncentratem czynnika VIII (rzadziej IX) jest wytworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko temu białku. Dotyczy to 15-20% leczonych pacjentów. Leczenie wymaga wtedy odpowiedniej korekty,po określeniu poziomu inhibitora (w jednostkach Bethesda, j.B.).

    Poziom inhibitora (j.B.)Leczenie<52-3 razy wyższe dawki koncentratu VIII/IX5-50Koncentrat świńskiego czynnika VIII w dawce 50 j./kg masy ciała
    Nieaktywowane koncentraty zespołu protrombiny 50-75 j./kg
    Aktywowane koncentraty zespołu protrombiny (FEIBA)
    Rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa)>50Aktywowane koncentraty zespołu protrombiny 50-75 j./kg co 8-24 godziny
    Nieaktywowane koncentraty zespołu protrombiny 50-75 j./kg co 8-24 godziny
    Rekombinowany aktywowany czynnik VII (rFVIIa)Historia

    Najstarsze wzmianki o hemofilii znajdują się w księgach Starego Testamentu i na papirusach pochodzących ze starożytnego Egiptu. Pisemne opisy chorych z objawami skazy krwotocznej, prawdopodobnie hemofilii, zawarte są w Talmudzie, w którym przedstawiono przypadki śmiertelnego wykrwawienia obrzezanych chłopców. Te relacje pochodzą mniej więcej z roku 140 n.e. Najstarszy opis hemofilii na obszarze europejskim wyszedł spod pióra arabskiego lekarza i autora podręcznika chirurgii Khalaf ibn Abbas, znany także jako Albucasis z Kordoby już w XI wieku.

    Królowa Wiktoria przekazała mutację swojemu synowi Leopoldowi oraz swoim córkom: Alice i Beatrycze (nosicielki genu hemofilii), co zapoczątkowało „epidemię” hemofilii wśród członków rodów królewskich w całej Europie, w Hiszpanii, Niemczech i Rosji. Stąd też hemofilię nazywa się często „chorobą królów”.

    Uważa się, iż Wiktoria posiadała mutację de novo, ponieważ sama nie chorowała (nosicielka), podobnie jak jej matka. Ojciec Wiktorii, Książę Kent nie miał hemofilii, co niemal jednoznacznie wskazuje na mutację od linii Królowej Wiktorii prawdopodobnie od roku 1818.

    Hemofilia wywarła także wielki wpływ na losy carskiej Rosji – a przez to na losy całej Europy. Syn ostatniego cara, a jednocześnie prawnuk królowej Wiktorii (carewicz Aleksiej) był hemofilikiem – a wówczas nie istniały skuteczne leki na tę dolegliwość. Jedną z przyczyn pojawienia się Rasputina na dworze carskim była właśnie jego obietnica, że będzie w stanie uzdrowić Aleksego.

    W decydującej chwili car Mikołaj zdecydował się (wbrew woli parlamentu) abdykować na rzecz swojego brata (a nie syna) – ponieważ obawiał się, że Aleksy nie będzie w stanie znieść ciężaru władzy. Brat cara z kolei nie był zainteresowany przejęciem władzy, co doprowadziło do pogłębienia kryzysu i w konsekwencji przyspieszyło wybuch rewolucji.

    Choroba natomiast przeniosła się dalej:

    • Księżniczka Alice, która jako nosicielka przekazała gen 3 swoim dzieciom:
    • Księżna Irene, która przekazała go dalej swoim synom: Waldemarowi i Henry’emu
    • Książę Friedrich
    • Caryca Aleksandra Fiodorowna Romanowa, która przekazała chorobę tylko jednemu synowi: Aleksejowi.

    Jego hemofilia była jednym z czynników przyczyniających się do upadku Imperium Rosyjskiego w trakcie Rewolucji w 1917 roku. Jedną z córek Aleksandry, Marię uważa się za nosicielkę hemofilii, gdyż w trakcie usunięcia migdałków obficie krwawiła.

    • wielka Księżna Elżbieta Fiodorowna (starsza siostra Aleksandry oraz żona stryja cara Mikołaja II) była bezdzietna
    • Księżna Maria zw. May, zmarła w dzieciństwie, stąd nie wiadomo czy była nosicielką.
    • Książę Leopold I – cierpiący na hemofilię (jeden z nielicznych chorujących na hemofilię w tamtych czasach, którzy sami mieli dzieci), który przekazał chorobę swojej córce, Alice, która to z kolei przekazała ją swojemu najstarszemu synowi, Rupertowi. Młodszy syn, Maurice, zmarł w szóstym miesiącu życia, przy czym okoliczności śmierci każą podejrzewać hemofilię.
    • Księżniczka Beatrycze, przekazała chorobę synom: Leopoldowi i Mauricemu, a jej córka Wiktoria Eugenie była nosicielką hemofilii.
    • Królowa Wiktoria Eugenia, która przekazała hemofilię infantowi Alfonsowi, Księciu Asturii oraz infantowi Gonzalo. Jej dwie córki, infantka Beatrycze i infantka Maria Cristina mogły być nosicielkami jednak żaden z ich potomków nie choruje (aż do 2004).
    • Książę Leopold zmarł 22 kwietnia1922 roku w wieku 31 lat. Wykrwawił się po operacji odbarczającej pęknięty wyrostek robaczkowy.
    • Książę Maurice hemofilię przechodził stosunkowo lekko, dlatego służył w wojsku. Został raniony 27 października1914 roku w Ypern i zmarł z upływu krwi, zanim przewieziono go do szpitala.

     

    Skomentuj →

Photostream