• Stwardnienie guzowate (choroba Bourneville’a-Pringle’a)

    Stwardnienie guzowate (choroba Bourneville’a-Pringle’a, łac. sclerosis tuberosa, morbus Bourneville-Pringle, epiloia, dysplasia neurocutanea – dysplazja nerwowo-skórna, ang. tuberous sclerosis, tuberous sclerosis complex, TS, TSC) – rzadka, wielonarządowa choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do grupy fakomatoz, powodująca zmiany w nerkach, sercu, gałkach ocznych, mózgu, płucach i skórze, często związana z upośledzeniem umysłowym i padaczką.

    Stwardnienie guzowate zostało opisane jako nowa jednostka chorobowa w 1880 roku przez Désiré’a-Magloirea Bourneville’a. Przez ostatnie dwa dziesięciolecia dokonał się znaczny postęp w wiedzy o tej chorobie, związany z odkryciem jej genetycznego podłoża – mutacji w genach TSC1 i TSC2. Stwarza on nowe możliwości skutecznej terapii stwardnienia guzowatego.


    Spis treści

    1 Epidemiologia
    2 Patogeneza
    3 Objawy i przebieg
    3.1 Ośrodkowy układ nerwowy
    3.2 Nerki
    3.3 Wątroba
    3.4 Skóra i błony śluzowe
    3.5 Narząd wzroku
    3.6 Płuca
    3.7 Serce
    3.8 Przewód pokarmowy
    3.9 Kości
    3.10 Trzustka
    3.11 Zęby
    4 Zmienności
    5 Patomorfologia
    6 Rozpoznanie
    7 Różnicowanie
    8 Leczenie
    9 Zalecenia
    10 Rokowanie

    Epidemiologia

    Stwardnienie guzowate spotykane jest we wszystkich grupach etnicznych i rasowych, jednakowo często u obu płci. Szacunki co do częstości choroby znacznie się różnią; kiedyś stwardnienie guzowate uważane było za niezmiernie rzadkie, obecnie, wraz z postępem w diagnostyce i rosnącą wiedzą na temat choroby, liczba rozpoznań rośnie. W latach 50. częstość oceniano na 1:150 000, obecnie proponuje się 1:6.800 – 1:17.300. Oznacza to, że na tę chorobę na całym świecie choruje około 2 milionów osób.

    Analizy populacyjne częstości stwardnienia guzowatego

    Australia 1:150 000 Dawson, 1954
    . 1:20 000 Paulson i Lyle, 1966
    . 1:100 000 Nevin i Pearce, 1968
    Polska 1:23 000 Zaremba, 1968
    Chiny 1:170 000 Singer, 1971
    Populacja zachodniej Szkocji do 12 roku życia 1:12 000 Sampson, 1989
    Olmsted County, Minnesota 1:15 000 Shepherd et al, 1991
    Zachodnia Szwecja, dzieci od 1. do 15. roku życia 1:6 800 Ahlsen et al, 1994

    Patogeneza

    Choroba spowodowana jest mutacją z utratą funkcji w genach TSC1 albo TSC2. W 2/3 przypadków jest to sporadyczna mutacja, u pozostałych pacjentów dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Produkt białkowy genu TSC1 zlokalizowanego na 9. chromosomie (9q34) to hamartyna, gen TSC2 ma locus na 16. chromosomie i koduje tuberynę. Z tym samym locus wiąże się jedna z postaci zespołu wielotorbielowatych nerek; duże delecje u 2% pacjentów z mutacją TSC2 powodują wystąpienie objawów obu tych chorób. Obydwa geny – TSC1 i TSC2 są genami supresorowymi. Mechanizm patogenezy stwardnienia guzowatego jest analogiczny do tego opisanego przez Knudsona w przypadku siatkówczaka (teoria „dwóch uderzeń”) i polega na spontanicznej mutacji w drugim allelu i utracie funkcji genu. Być może wyjątkiem są guzy kory mózgowej, w których patogenezie postuluje się mechanizm haploinsuficjencji. Nie potwierdzono doniesień o związku choroby z loci 12q (OMIM 191091) i 11q (OMIM 191090). Hamartyna i tuberyna funkcjonują w komórce jako kompleks Rheb-GTPazy zaangażowany w regulację podziałów komórkowych, hamujący szlak sygnalizacyjny mTOR. Mutacje w którymkolwiek z genów TSC1 albo TSC2 powodują, że kompleks jest nieaktywny, podziały komórek są zaburzone, a to z kolei sprzyja powstawaniu guzów nowotworowych.
    Somatyczne mutacje w genie TSC1 odpowiadają za sporadyczną limfangioleiomiomatozę. (OMIM 606690) i powstawanie naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek. Mutacje w genie TSC1 są też wiązane z ogniskową dysplazją korową Taylora (OMIM 607341).

     

    Zmiany skórne u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Ilustracja z artykułu Richarda Kothe'a z 1903 roku

    Zmiany skórne u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Ilustracja z artykułu Richarda Kothe’a z 1903 roku

    Porównanie genów TSC1 i TSC2

     
    Cecha TSC1 TSC2
    OMIM OMIM*605284 OMIM*191092
    Locus 9q34 16p13.3
    Wielkość genu 55 kb 44 kb
    Liczba egzonów 23 (21 kodujących) 42 (41 kodujących)
    Wielkość transkryptu 8.6 kb (4.5 kb 3’UTR) 5.4 kb
    Białko Hamartyna Tuberyna
    Wielkość cząsteczki białka 1164 aminokwasów, 130 kDa 1807 aminokwasów, 180 kDa
    Procent wykrywalności mutacji 12-19% 65-70%
    Rozmieszczenie mutacji Cały gen (kilka regionów częściej, ale bez gorących miejsc mutacji) Cały gen (kilka regionów częściej, ale bez gorących miejsc mutacji)
    Typy mutacji Typu nonsens, przesunięcia ramki odczytu, mutacje na złączach intron/ekson Typu missens, delecje w obrębie ramki odczytu, duże delecje/rearanżacje dotyczące genu PKD

    Pozakomórkowy czynnik wzrostu wiąże się z receptorem błonowym, co aktywuje kinazę fosfoinozytydu (PI3K), która z kolei fosforyluje 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) do 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) (fosforylację hamuje białko PTEN). Proces ten stwarza kinazie białkowej Akt miejsce wiązania do błony komórkowej, gdzie kinaza Akt jest aktywowana na drodze fosforylacji przez 3-fosfatydyloinozytydozależną kinazę białkową 1 (PDK1). Kinaza Akt hamuje kompleks TSC1/TSC2 przez fosforylację cząsteczki tuberyny. Kompleks hamartyna/tuberyna ma aktywność białka aktywującego GTPazy (GAP): aktywuje GTPazę katalizującą przejście kompleksu GTP-Rheb do Rheb-GDP. Białko mTOR (ssaczy cel rapamycyny, mammalian target of rapamycin) tworzy kompleks z białkami raptor (białko związane z regulacją mTOR, akronim od ang. Regulatory associated protein of mTOR) i GβL. Rheb-GTP aktywuje kompleks mTOR-raptor prowadząc do fosforylacji przez tę kinazę białek S6K (kinazy rybosomalnej S6) i białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji transkrypcji (4E-BP1), aktywując pierwsze białko i hamując drugie. W rezultacie prowadzi to do syntezy białek i wzrostu komórki. Na schemacie zaznaczono potwierdzone mechanizmy regulacji kompleksu hamartyna/tuberyna i białka Rheb: niski poziom ATP w komórce i obecność AMP aktywuje reakcję kinazy LKB1 fosforylującej kinazę aktywowaną przez AMP (AMPK), która z kolei fosforyluje tuberynę zwiększając aktywność GAP kompleksu hamartyna/tuberyna; hipoksja poprzez białko REDD1 również aktywuje kompleks hamartyny/tuberyny, podczas gdy aktywowane mitogenami kinazy ERK1/2 i RSK1 hamują go. Lek rapamycyna wiąże się z kompleksem mTOR/raptor/GβL zmniejszając jego aktywność. Symbol P oznacza przyłączaną przez kinazy resztę fosforanową.

    Schemat przedstawia rolę kompleksu hamartyny i tuberyny w komórce (objaśnienia w tekście).
    Schemat przedstawia rolę kompleksu hamartyny i tuberyny w komórce (objaśnienia w tekście).

    Objawy i przebieg

    Zmienność obrazu klinicznego w stwardnieniu guzowatym jest bardzo duża, nawet w obrębie jednej rodziny. Wiele objawów pojawia się w miarę rozwoju dziecka. Nierzadka jest poronna postać choroby (forme fruste). Zmiany narządowe w stwardnieniu guzowatym mają charakter zaburzeń rozwojowych typu hamartoma, hamartia, hamartoblastoma (rzadko) i choristoma, a na podłożu niektórych z nich rozwijają się nowotwory złośliwe, zwłaszcza mózgu i nerek.

    Ośrodkowy układ nerwowy Obraz KT głowy w sekwencji FLAIR pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Widoczne są stwardnienia kory mózgu (obwodowe, jasne ogniska) i guzki podwyściółkowe (ogniska w sąsiedztwie ścian bocznych komór bocznych).

    Obrazowanie MRI czaszki wykazuje nieprawidłowości u 80-95% pacjentów z TSC. Większość tych zmian lokalizuje się nad namiotem móżdżku, znacznie rzadziej zmiany stwierdza się podnamiotowo. W klasycznym obrazie choroby w mózgowiu obecne są następujące rodzaje zmian:

    • podwyściółkowe guzki okołokomorowe (ang. subependymal (heterotopic) nodules) – guzki pod wyściółką układu komorowego, nierzadko wapniejące. Zwapnienia są szczególnie dobrze widoczne w obrazach uzyskanych w tomografii komputerowej, ale widać je także w obrazach MRI T1- i T2-zależnych jako obszary obniżonego sygnału. Historycznie, w badaniu pneumoencefalograficznym guzki prezentowały się objawem „okapującej świecy” (ang. „candle guttering” sign). Guzki podwyściółkowe typowo występują w ścianach komór bocznych, ale znajdowano je we wszystkich przestrzeniach komorowych mózgowia; wykazują predylekcję do umiejscowienia w okolicy otworu międzykomorowego Monro.

    podwyściółkowe guzki okołokomorowe (ang. subependymal (heterotopic) nodules) - guzki pod wyściółką układu komorowego, nierzadko wapniejące. Zwapnienia są szczególnie dobrze widoczne w obrazach uzyskanych w tomografii komputerowej, ale widać je także w obrazach MRI T1- i T2-zależnych jako obszary obniżonego sygnału. Historycznie, w badaniu pneumoencefalograficznym guzki prezentowały się objawem
    Obraz KT głowy w sekwencji FLAIR pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Widoczne są stwardnienia kory mózgu (obwodowe, jasne ogniska) i guzki podwyściółkowe (ogniska w sąsiedztwie ścian bocznych komór bocznych).

    • guzy korowo-podkorowe (guzki korowo-podkorowe, ang. cortical/subcortical tubers) – hamartomatyczne, guzowate zmiany w korze lub pod nią. Obecnie określenie guzów (cortical tubers) rezerwuje się dla dysplastycznych zmian zakrętów mózgowia o twardej, guzowatej spoistości, zwykle występujących na wierzchołku zakrętu. Guzy typowo występują w zakrętach kory mózgu, ale zdarzają się też guzy kory móżdżku[. Guzy korowo-podkorowe stwierdzano już u płodu w 20. tygodniu ciąży. Uważa się, że zmiany te stanowią wyraz zaburzonej migracji komórek nerwowych w przebiegu rozwoju układu nerwowego. Traktuje się je łącznie ze zmianami mniej odgraniczonymi i widocznymi nieraz tylko mikroskopowo jako zaburzenia architektury kory i określa razem jako ogniskową korową dysplazję. W MRI zmiany te w obrazach T1-zależnych dają niski sygnał, a w obrazach T2-zależnych i sekwencji FLAIR silny. Niekiedy ulegają degeneracji torbielowatej, ale nigdy transformacji nowotworowej. Badania kliniczne dowodzą, że istnieje korelacja między dużą liczbą guzów (>7) u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym a wystąpieniem w niemowlęctwie drgawek i opornej na leczenie padaczki; liczba guzów byłaby niezależnym czynnikiem rokowniczym dla ewentualnego upośledzenia umysłowego.
    • gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA). Guz rozwija się z ulegających transformacji złośliwej guzków podwyściółkowych, zazwyczaj w głowie jądra ogoniastego, w sąsiedztwie otworu międzykomorowego Monro, co nierzadko skutkuje wodogłowiem; nowotwór ten rozwija się u 6-14% chorych z TSC. Szczytowy okres pojawienia się gwiaździaka przypada na okres 8-18 roku życia.
    • heterotopie istoty białej mózgu (ang. white matter linear migration lines) – częste (przy starannej ocenie widoczne na obrazach MRI T2-zależnych u 20-30% pacjentów), ale dyskretne zmiany mające postać pasm przebiegających od guzków podwyściółkowych w kierunku powierzchni kory mózgu (albo guza korowo-podkorowego) bądź od prawidłowej ependymy do guzowatej zmiany w korze mózgu.

    Rzadsze zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym stwierdzane u pacjentów z TSC to częściowa (ale nie całkowita) agenezja ciała modzelowatego, rozległa dysplazja kory mózgu powodująca nawet hemimegalencefalię, agenezja albo hipoplazja półkul móżdżku bądź robaka móżdżku.

    Zmianom narządowym towarzyszą objawy neurologiczne. U 70-90% pacjentów występują napady padaczkowe, z których pierwsze pojawiają się zwykle w pierwszym roku życia i mają charakter napadów zgięciowych (zespół Westa). U ponad połowy chorych występuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub umysłowego. Częste są zaburzenia neurobehawioralne, takie jak autyzm, schorzenia ze spektrum autyzmu czy ADHD. Duże badanie na 108 pacjentach z TSC wykazało, że padaczka występuje u 80% z nich, a opóźnienie umysłowe u 44%, z czego u 2/3 upośledzenie umysłowe było ciężkie (IQ<21).

    Nerki

    Od 75 do 85% pacjentów z TSC posiada łagodne hamartomatyczne guzy nerek – naczyniakomięśniakotłuszczaki (angiomyolipomata) (w niektórych źródłach określane jako choristoma, a w innych jako nowotwory łagodne). Wielkość guzów powyżej 3 cm (według niektórych autorów, powyżej 4 cm) wiąże się z dużym ryzykiem potencjalnie groźnego dla życia samoistnego krwotoku (zespół Wünderlicha). Od 20 do 30% pacjentów z TSC ma torbiele nerek, u 2-3% rozwija się wielotorbielowatość nerek. Obecność naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek wiąże się z nieco zwiększonym (2 do 3%) ryzykiem raka jasnokomórkowego nerki; nowotwór rozwija się wcześniej u pacjentów z TSC w porównaniu z resztą populacji. Ponadto częściej niż w populacji występują inne typy raka nerki – brodawkowaty (carcinoma papillare), chromofobny (carcinoma chromophobicum) i onkocytoma. Naczyniakomięśniakotłuszczaki charakteryzują się zwiększoną skłonnością do krwawień, dlatego każdy zabieg i biopsja guza musi odbywać się przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności ze strony lekarza.

    Obraz tomografii komputerowej z kontrastem jamy brzusznej chorego na stwardnienie guzowate. Obydwie nerki są powiększone, a ich miąższ jest prawie całkowicie zastąpiony przez naczyniakomięśniakotłuszczaki.
    Obraz tomografii komputerowej z kontrastem jamy brzusznej chorego na stwardnienie guzowate. Obydwie nerki są powiększone, a ich miąższ jest prawie całkowicie zastąpiony przez naczyniakomięśniakotłuszczaki.

    Wątroba

    W wątrobie również występują naczyniakomięśniakotłuszczaki, których częstość powyżej 10. roku życia wynosi około 40-50%. Zazwyczaj przebiegają bezobjawowo.

    Skóra i błony śluzowe

     Naczyniakowłókniaki na skórze policzków i nosa 17-letniej chorej ze stwardnieniem guzowatym, cierpiącej na napady drgawek od dzieciństwa i opóźnionej umysłowo. Naczyniakowłókniaki na skórze policzków i nosa 17-letniej chorej ze stwardnieniem guzowatym, cierpiącej na napady drgawek od dzieciństwa i opóźnionej umysłowo.

      

     

    Zmiany skórne w stwardnieniu guzowatym są bardzo różnorodne:

    • u pacjentów występują na twarzy tzw. guzki Pringle’a, których liczba wzrasta z wiekiem. Zmiany te określane kiedyś jako gruczolaki łojowe (adenoma sebaceum), histologicznie są raczej naczyniakowłókniakami (angiofibroma) i nie mają związku z gruczołami łojowymi; są to małe, żółtoróżowe grudki różnej wielkości, na ogół nie zlewające się ze sobą, zajmujące symetrycznie okolice łojotokowe: nos i przyśrodkowe części policzków. Niektórzy autorzy uważają je za patognomoniczne dla TSC. Zwykle pojawiają się w wieku około 5 lat, w późniejszym okresie wymagają różnicowania z trądzikiem młodzieńczym;
    • włókniaki płaskie okolicy czołowej (ang. fibrous plaques) – spotykane u 15-20% chorych, głównie u starszych dzieci, ale mogą pojawić się też u niemowląt. Histologicznie również są to angiofibromata;
    • uszypułowane włókniaki okolicy karkowej i szyjnej – nie są charakterystyczne dla stwardnienia guzowatego;
    • plamy barwnikowe koloru kawy z mlekiem (café au lait) – pojedyncze, płaskie i dobrze odgraniczone plamy, zlokalizowane głównie na tułowiu i kończynach;
    • plamy odbarwione w kształcie liścia (ang. leaf-shaped leukoderma), znamiona bezbarwne – występują u ponad 90% chorych, mają więc dużą wartość diagnostyczną. Często widoczne są dopiero w świetle lampy Wooda, chociaż trudności może sprawiać rozróżnienie ich od odbarwień innego pochodzenia. Plamy zlokalizowane w obrębie owłosionej skóry głowy albo powiek powodują odbarwienie pasma włosów bądź rzęs (poliosis);
    • plamy typu „confetti” (ang. „confetti” lesions) – są odmianą znamion bezbarwnych, zwykle spotykaną u osób dorosłych. Mają postać niewielkich (około 2-3 mm średnicy) plamek na skórze powierzchni wyprostnych kończyn, głównie przedramion i podudzi;
    • plamy szagrynowe (ang. shagreen patches) w okolicy krzyżowej i grzbietowej części tułowia – u około 20-30% pacjentów, mogą nie występować u młodszych dzieci. Większość z nich ma średnicę od kilku do kilkunastu milimetrów i uniesioną, nierówną powierzchnię;
    • włókniaki okołopaznokciowe palców dłoni i stóp, tzw. guzki Koenena – są to różowe lub czerwonawe guzki, często mnogie, pojawiają się dopiero w okresie pokwitania albo u osób dorosłych.
    • na dziąsłach spotykane są brodawkowate wyrośla, również będące włókniakami. Nierzadkie są zmiany przerostowe dziąseł, zwykle jednak udaje się stwierdzić związek ich wystąpienia z wcześniejszym przyjmowaniem preparatów fenytoiny.


    Narząd wzroku 

    W siatkówce występują guzki hamartomatyczne, określane dawniej jako phacomata albo neurocytophacomata; histologicznie są to hamartomata astrocytarne (ang. retinal astrocytic hamartomas). Zazwyczaj są bezobjawowe. W badaniu oftalmoskopowym mają obraz szarobiałych guzków; stwierdzane są w każdym wieku, także u noworodków. Mnogie guzki siatkówki są uważane przez niektórych autorów za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. Można wyróżnić trzy ich rodzaje:

      • płaskie, półprzezroczyste, słabo odgraniczone od otoczenia (ang. flat, translucent lesions)
      • guzki typu „owocu morwy” (multinodular „mulberry” lesions)
      • guzki „mieszane” (transitional type lesions).

     

    Duży guz na prawo od tarczy nerwu wzrokowego widoczny w badaniu oftalmoskopowym u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym.
    Duży guz na prawo od tarczy nerwu wzrokowego widoczny w badaniu oftalmoskopowym u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym.

    Częstość guzków hamartomatycznych siatkówki w jednym z badań określono na 44%; najczęstsze były guzki płaskie (70%), guzki typu „owocu morwy” stanowiły 55%, do typu pośredniego zakwalifikowano 9% guzków. Inne zmiany narządu wzroku spotykane u pacjentów z TSC to krótkowzroczność, dalekowzroczność, astygmatyzm, zez, przegrupowanie barwnika siatkówki (areas of retinal depigmentation), naczyniakowłókniaki powiek, koloboma i, jako powikłanie wodogłowia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego.

    Płuca 

    U pacjentów z TSC mogą wystąpić zmiany w miąższu płuca, polegające na rozplemie komórek zbliżonych do mięśniowych wokół oskrzeli, naczyń krwionośnych i chłonnych, prowadzącym do obturacji dróg oddechowych i torbielowatej destrukcji płuc, co określa się jako limfangioleiomiomatozę (lymphangioleiomyomatosis, LAM). Limfangioleiomiomatoza może być związana z TSC (TS-LAM) albo sporadyczna, spowodowana somatycznymi mutacjami genu TSC1 w tkankach układu oddechowego. Choroba występuje niemal wyłącznie u kobiet i zwykle jest diagnozowana u młodych dorosłych; na podstawie badań radiologicznych stwierdzono częstość limfangioleiomiomatozy u pacjentek ze stwardnieniem guzowatym na 26-39%. Ostatnie badania potwierdzaja hipotezę, że zmiany te w TSC są w istocie przerzutami z nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczaków, które zawsze współistnieją u pacjentów ze zdiagnozowaną limfangioleiomiomatozą. Objawami choroby mogą być odma opłucnowa, narastająca duszność wysiłkowa, kaszel, krwioplucie. W rtg stwierdza się zazwyczaj rozdęcie płuc, zmiany siateczkowate, siateczkowato-guzkowe i małe torbiele. Często choroba przebiega jednak bezobjawowo. Wynik badania tomografii komputerowej albo MRI wykazuje obecność cienkościennych, okrągławych torbielek w obu płucach. Niekiedy choroba płuc jest na tyle poważna, że może wymagać przeszczepu płuc. Według danych z Mayo Clinic limfangioleiomiomatoza była trzecią, po patologiach nerek i mózgu, przyczyną zgonu pacjentów ze stwardnieniem guzowatym.

    Badanie TK wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Widać liczne, różnokształtne torbiele w miąższu obu płuc: typowy obraz limfangioleiomiomatozy związanej z TSC (TS-LAM).
    Badanie TK wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym. Widać liczne, różnokształtne torbiele w miąższu obu płuc: typowy obraz limfangioleiomiomatozy związanej z TSC (TS-LAM).

    Poza limfangioleiomiomatozą, w miąższu płuc pacjentów z TSC stwierdza się niekiedy wieloogniskową mikroguzkową hiperplazję pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH). Jest to rodzaj łagodnego rozrostu pneumocytów typu 2 (komórek Clary), które tworzą małe guzki widoczne radiologicznie, ale bezobjawowe. Ponadto, u chorych na stwardnienie guzowate mogą powstawać jasnokomórkowe guzy (tzw. guzy „cukrowe”, ang. „sugar” tumors), które również są asymptomatyczne, i niekiedy tylko uciskają oskrzele.

    Serce

    W mięśniu sercowym u około 50% pacjentów pediatrycznych z TSC stwierdza się mięśniaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyomata). U noworodków częstość może być jeszcze większa i sięgać 70-90%. Guzy te często są bezobjawowe, ale mogą też dawać objawy w postaci zaburzeń rytmu serca. Niezwykłą cechą tych guzów jest ich samoistne ustępowanie zwykle po 2. roku życia. W jednym z badań u 20 na 24 pacjentów stwierdzono całkowitą regresję nowotworu. Mogą być zdiagnozowane w USG płodu i są najczęstszym guzem serca rozpoznawanym in utero. Mięśniaki mogą być związane z niewydolnością serca u noworodka, u około połowy pacjentów z rhabdomyoma występują zaburzenia rytmu (tachykardia pochodzenia przedsionkowego, tachykardia pochodzenia komorowego, całkowity blok serca, zespół Wolffa-Parkinsona-White’a). Niektóre badania sugerują, że wielkość guzów serca zależy od wpływów hormonalnych (częstsze są w okresie pokwitania u dziewcząt). U dorosłych chorych ze stwardnieniem guzowatym są rzadkie

    Obraz w echokardiografii mnogich guzów o charakterze rhabdomyomata w obydwu komorach serca noworodka z potwierdzonym rozpoznaniem stwardnienia guzowatego.
    Obraz w echokardiografii mnogich guzów o charakterze rhabdomyomata w obydwu komorach serca noworodka z potwierdzonym rozpoznaniem stwardnienia guzowatego.


    Przewód pokarmowy

    U pacjentów ze stwardnieniem guzowatym stwierdzono dużą częstość polipów jelita grubego; szacuje się ją na 70-75% wśród dorosłych chorych. Donoszono również o kazuistycznych przypadkach polipowatości żołądka u chorych z TSC. Zmiany w jelicie grubym są bezobjawowe i nie są obarczone ryzykiem zezłośliwienia, stąd ich rozpoznanie w badaniu kolonoskopowym ma jedynie znaczenie w diagnostyce stwardnienia guzowatego (stanowią kryterium mniejsze).

    Kości

    Zmiany torbielowate w kościach ujęte są w kryteriach rozpoznawania choroby jako kryterium mniejsze.

    Trzustka

    Obok naczyniakomięśniakotłuszczaków donoszono o złośliwych zmianach nowotworowych, zwłaszcza typu guza insulinowego, w miąższu trzustki chorych z TSC.

    Zęby

    Stosunkowo niedawno wykazano, że w stwardnieniu guzowatym charakterystyczne są zmiany w szkliwie. Ich częstość u chorych z typowo przebiegającym TSC w jednym z badań wyniosła 71%. Zmiany te określa się jako „dołkowatą” hipoplazję szkliwa (ang. pitted enamel hypoplasia). Zasugerowano, że obecność tej cechy u krewnych pacjentów z pełnoobjawowym stwardnieniem guzowatym może świadczyć o występowaniu u nich poronnej postaci choroby.


    Zmienności

    U poszczególnych osób ze stwardnieniem guzowatym może wystąpić różna część spośród powyższych zmian; od braku zmian, do niemal wszystkich znanych. Poniższa tabela podaje częstość występowania niektórych objawów klinicznych u osób ze zdiagnozowanym stwardnieniem guzowatym.

    Częstość objawów klinicznych u dzieci (pogrupowanych wiekiem) ze stwardnieniem guzowatym

     

     


    Patomorfologia

    Poza gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym pozostałe zmiany (naczyniakomięśniakotłuszczaki, guzy siatkówki, mieśniaki prążkowanokomórkowe serca, zmiany skórne) nie są w zasadzie nowotworami, ale zaburzeniami rozwojowymi. Jest przedmiotem kontrowersji, jaki dokładnie mają charakter: zmiany te określa się jako hamartoma, hamartia, hamartoblastoma albo choristoma. Zestawienie tych informacji wraz z podsumowaniem możliwych zmian narządowych w TSC znajduje się w tabeli.

    Narząd Zmiany typu hamartia Zmiany typu hamartoma
    Mózgowie Guzy korowo-podkorowe Guzki podwyściółkowe okołokomorowe
    Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy
    Skóra Plamy hipomelanotyczne Naczyniakowłókniaki twarzy
    Włókniaki płaskie czoła
    Włókniaki okołopaznokciowe
    Plamy szagrynowe
    Nerka Torbiele nerek Naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek
    Serce Mięśniaki prążkowanokomórkowe
    Płuca Limfangioleiomiomatoza
    Trzustka Gruczolak z komórek wysp trzustki
    Jelito Hamartomatyczne polipy na granicy okrężnicy i odbytnicy
    Nadnercze Naczynikomięśniakotłuszczaki nadnerczy
    Tarczyca Gruczolak tarczycy płodowy albo brodawkowaty
    Jądro Naczyniakomięśniakotłuszczak jądra
    Zęby Hipoplazja szkliwa
    Kości Torbiele paliczków Stwardnienie pokrywy czaszki (ang. calvarial sclerosis)
    Naczynia krwionośne Defekty ściany tętnic, tętniaki

    Poszczególne zmiany narządowe z reguły nie wymagają potwierdzenia histopatologicznego; najnowsze kryteria zalecają potwierdzenie w przypadku podejrzenia hamartoma wątroby, śledziony albo trzustki. Obraz mikroskopowy poszczególnych zmian narządowych w TSC przedstawia się następująco:

    • gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy – guz jest dobrze odgraniczony od otoczenia, o utkaniu złożonym z dużych, zaokrąglonych komórek o zróżnicowaniu astroglejowym (ang. giant cells). Komórki te mają duże jądro, ułożone ekscentrycznie. Rzadkie są figury mitotyczne i cechy atypii, tak jak i inne cechy złośliwosci, np. pola martwicy. Odczyn na kwaśne białko włókienkowe (GFAP) jest zmienny; czasem też można wykazać w guzie obecność znaczników neuronalnych;
    • podwyściółkowe guzki okołokomorowe – zmiany wpuklają się do światła komór mózgu i pokryte są warstwą komórek ependymy. Zbudowane są z komórek glejowych, a ich utkanie ma ciągłość z zagęszczeniami komórek glejowych umiejscowionych głębiej, w warstwie podwyściółkowej, a nieraz jeszcze głębiej, np. w jądrach podstawy;
    • guzy korowo-podkorowe – guzki rzadko przekraczają granicę kory i istoty białej, ich utkanie tworzą komórki pochodzenia astroglejowego, wielojądrowe.
    • naczyniakomieśniakotłuszczaki – guzy zawierają tkankę tłuszczową, mięśnie gładkie i naczynia krwionośne. Naczynia są grubościenne i często tętniakowato poszerzone. Komórki guza wykazują dodatnią reakcję immunohistochemiczną na obecność antygenu HMB-45.
    • mięśniaki prążkowanokomórkowe serca – stwierdza się w obecność dużych, okrągłych lub wydłużonych komórek z centralnie położonym jądrem i licznymi wakuolami bogatymi w glikogen. Ilość glikogenu w komórkach guza zmniejsza się z wiekiem, co przypuszczalnie odpowiada za regresję zmian obserwowaną u większości pacjentów.

    Schemat przedstawiający zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym w stwardnieniu guzowatym

    Schemat przedstawiający zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym w stwardnieniu guzowatym:
    1- izolowane neurony typu balloon cell, w których stwierdza się cytogenetycznie utratę heterozygotyczności (LOH) – są TSC-/-;
    2 – heterotopiczne skupisko neuronów dysplastycznych, cytogenetycznie TSC-/+;
    3 – guzki podwyściółkowe;
    4 – gwiaździak podwyściólkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA);
    5 – guz korowo/podkorowy – w neuronach tych zmian nigdy nie stwierdza się utraty heterozygotyczności (są TSC-/+;
    6 – heterotopiczne pasmo komórek nerwowych (migration streak).
    Uwaga – guzki podwyściółkowe i SEGA typowo występują w ependymie komór bocznych, nie w ependymie komory III jak na schemacie (chociaż stwierdzano je w każdej części układu komorowego mózgowia).

     

     

     

     


    Rozpoznanie

    Kryteria diagnostyczne stwardnienia guzowatego
    Kryteria większe
    Lokalizacja Objaw Wiek wystąpienia Uwagi
    1 Głowa Angiofibromata twarzy lub płaskie włókniaki okolicy czoła Niemowlęctwo – dorosłość
    2 Palce dłoni i stóp Niepourazowe, okołopaznokciowe włókniaki (guzki Koenena) Pokwitanie – dorosłość
    3 Skóra Plamy hipomelanotyczne Niemowlęctwo – dzieciństwo Więcej niż 3
    4 Skóra Plamy szagrynowe (znamiona łączące) Dzieciństwo
    5 Mózg Guzy korowe mózgu Życie płodowe 5 i 15 razem liczone jako jedno kryterium większe.
    6 Mózg Guzki podwyściółkowe mózgu Dzieciństwo – pokwitanie
    7 Mózg Podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy Dzieciństwo – pokwitanie
    8 Gałka oczna Liczne guzkowate zmiany hamartomatyczne siatkówki Niemowlęctwo
    9 Serce Rhabdomyoma serca Życie płodowe Pojedyncze lub mnogie
    10 Płuca Limfangioleiomiomatoza Pokwitanie – dorosłość
    11 Nerki Naczyniomięśniakotłuszczak nerki (angiomyolipoma) Dzieciństwo – dorosłość 10 i 11 razem liczone jako jedno kryterium większe.
    Kryteria mniejsze
    Lokalizacja Objaw Uwagi
    12 Zęby Liczne losowo rozmieszczone dołki w szkliwie
    13 Odbytnica Hamartomatyczne polipy odbytnicy Sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne.
    14 Kości Torbiele kości
    15 Mózg Ogniska migracji istoty białej mózgu Wystarczające jest rozpoznanie radiologiczne. 5 i 15 razem liczone jako jedno kryterium większe.
    16 Dziąsła Włókniaki dziąseł
    17 Wątroba, śledziona i inne narządy Hamartoma (pozanerkowe) Sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne.
    18 Gałki oczne Obszar siatkówki pozbawiony barwnika
    19 Skóra Ogniskowe zmiany skórne typu „confetti”
    20 Nerki Liczne torbiele nerki Sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne.

    Rozpoznanie TSC standardowo stawiane jest na podstawie zmienionych kryteriów Gomeza ustalonych na TSC Consensus Conference w Annapolis, Maryland w 1998 roku (tabelka). Diagnozę TSC uważa się za definitywną, gdy spełnione są dwa większe kryteria albo jedno większe i dwa mniejsze; możliwą, gdy spełnione jest jedno większe i jedno mniejsze kryterium; podejrzenie TSC ma miejsce, gdy spełnione jest tylko jedno większe kryterium albo dwa lub więcej kryteriów mniejszych.
    Nie ma patognomonicznych dla TSC objawów, co oznacza, że rozpoznanie musi uwzględniać liczne objawy, często nieuchwytne w niespecjalistycznym badaniu lekarskim. W rozpoznaniu konieczne jest badanie dermatologiczne, neurologiczne, okulistyczne (badanie dna oka), kardiologiczne (echokardiografia) i badania obrazowe – tomografia komputerowa mózgu, tomografia albo USG narządów jamy brzusznej, tomografia klatki piersiowej; także badanie EEG. Kluczowe jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i nierzadko przebadanie pozostałych członków rodziny, mogących posiadać poronną postać choroby.
    Obecnie nie stawia się rozpoznania na podstawie wyników testów genetycznych. Przyczyną jest duża zawodność testów spowodowana mnogością polimorfizmów genów TSC1/TSC2; nie bez znaczenia jest duża rozległość genów, zwiększająca koszt badania. Testy genetyczne mogą być przydatne w potwierdzeniu rozpoznania u chorych niespełniających wystarczających kryteriów rozpoznania klinicznego, a zwłaszcza u małych dzieci, u których część objawów jeszcze się nie rozwinęła. Test może być fałszywie dodatni w przypadku rzadkich allelicznych wariantów genów TSC1/TSC2, albo fałszywie ujemny. Może to prowadzić do groźnego w skutkach wykluczenia choroby u pacjentów ze słabo wyrażonymi objawami.
    Testy genetyczne są także podstawą diagnozy prenatalnej stwardnienia guzowatego. Biopsja kosmków łożyskowych w pierwszym trymestrze na równi z echokardiografią serca mogącą wykryć częste już w okresie przedurodzeniowym mięśniaki prążkowanokomórkowe są metodami diagnostycznymi do rozważenia u dziecka kobiety chorej na TSC i (lub) dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku choroby. Niedawne badania wykazały, że ultraszybkie MRI płodu już w 21. tygodniu ciąży może wykryć zmiany w mózgowiu, ale potrzebne są dalsze badania w tym kierunku. W rezonansie magnetycznym i w tomografii komputerowej znaleziskiem mogą być ogniska encefalomalacji w mózgu.


    Różnicowanie

    W przypadku stwierdzenia przynajmniej dwóch zmian w różnych narządach, co zwykle spełnia kryteria rozpoznania i potwierdza diagnozę, różnicowanie jest zbędne. Natomiast niemal każda z szerokiego spektrum zmian narządowych w stwardnieniu guzowatym może występować jako zmiana izolowana. Szczególną trudność sprawić może różnicowanie trądziku młodzieńczego u starszych dzieci z opóźnieniem umysłowym i (lub) padaczką, zwłaszcza że zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym występują u większości chorych z padaczką. Trudności diagnostyczne sprawiają poronne postaci choroby u bliskich krewnych osoby chorej na TSC, wymagające skrupulatnego badania fizykalnego wykluczającego lub potwierdzającego chorobę; testy genetyczne mogą pomóc, szczególnie jeśli znane jest dokładne miejsce mutacji u probanda.
    Zwapnienia okołokomorowe należy różnicować ze zwapnieniami powstającymi w przebiegu toksoplazmozy i cytomegalii; pomocne jest oznaczenie poziomu odpowiednich przeciwciał. Angiofibromata twarzy występują też w zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1.

    Leczenie

    Historia leczenia stwardnienia guzowatego

    Sukcesy w leczeniu pacjentów z TSC pojawiły się znacznie później. Pionierską operację usunięcia guzów kory mózgowej u siedmiu pacjentów z TSC przeprowadzili w 1966 roku Phanor Perot i Bryce Weir. W dwóch przypadkach udało się usunąć ognisko padaczkowe. Mimo tego sukcesu do dziś jedynie kilku pacjentów ze stwardnieniem guzowatym zostało poddanych takiemu chirurgicznemu leczeniu. W 1979 roku ukazała się klasyczna monografia Manuela Gómeza (1928-2006) „Tuberous Sclerosis”, systematyzująca wiedzę zdobytą w przeciągu blisko stu lat. Gomez podał też pierwsze kryteria diagnostyczne TSC. W 2002 roku podjęto pierwsze próby kliniczne terapii pacjentów z TSC rapamycyną.

    Obecne możliwości leczenia

    Leczenie chorych ze stwardnieniem guzowatym jest objawowe i polega na chirurgicznym usuwaniu guzów złośliwych i podawaniu leków przeciwpadaczkowych. Zalecenia terapeutyczne dla poszczególnych zmian narządowych wymienione są w tabelce. Zaleca się również usuwanie zmian skórnych na twarzy, które nie są obarczone ryzkiem zezłośliwienia, ale wywierają niekorzystny wpływ na psychikę dziecka (reakcje depresyjne). Metodą z wyboru jest laseroterapia. Leczenie padaczki w TSC jest szczególnie trudne; napady są często oporne na działanie wielu leków. W napadach zgięciowych najlepsze wyniki uzyskuje się leczeniem wigabatryną lub syntetycznymi preparatami ACTH.

    Na etapie badań klinicznych są próby leczenia naczyniakomięśniakotłuszczaków, gwiaździaków i limfangioleiomiomatozy przy użyciu rapamycyny (Sirolimus). Wyniki określa się jako obiecujące. W 2008 roku opublikowano pracę, w której u pacjentów z TSC leczonych sirolimusem stwierdzono zmniejszenie wielkości naczyniakomięśniakotłuszczaków i poprawę paramterów spirometrycznych u pacjentów z LAM. AML miały tendencję do zwiększania objętości po zaprzestaniu terapii.

    Zmiany narządowe lub ogólne Zalecane leczenie Uwagi
    Padaczka Leki przeciwpadaczkowe, ewentualnie leczenie chirurgiczne (resekcja ogniska padaczkowego), stymulacja nerwu błędnego
    Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy Leczenie chirurgiczne, w tym leczenie wodogłowa, jeśli wystąpi Radioterapia po resekcji jest zwykle przeciwwskazana – stwierdzono ryzyko rozwoju glioblastoma
    Upośledzenie rozwoju psychicznego Pomoc psychologiczna i psychiatryczna, edukacja w szkole specjalnej
    Zmiany skórne Laseroterapia naczyniakowłókniaków twarzy, wycięcie włókniaków okołopaznokciowych Włókniaki okołopaznokciowe często nawracają
    Guzki siatkówki Rzadko upośledzają wzrok i na ogół nie wymagają leczenia
    Mięśniaki prążkowanokomórkowe serca Leczenie objawowe zaburzeń rytmu lub niewydolności serca, wskazaniem do leczenia chirurgicznego są guzy wpuklające się do światła komory serca i utrudniające przepływ krwi
    Limfangioleiomiomatoza (LAM) Leczenie hormonalne, transplantacja płuca w schyłkowej LAM
    Naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek (AML) Leczenie chirugiczne wskazane w przypadku krwawienia, stosuje się embolizację tętnicy lub częściową nefrektomię Należy dążyć do uniknięcia nefrektomii kiedy tylko jest to możliwe
    Wielotorbielowatość nerek Leczenie objawowe niewydolności nerek Wymaga dokładnego monitorowania czynności nerek i ciśnienia tętniczego
    Gruczolaki łojowe Zamraża się płynnym azotem, a większe zmiany można usuwać chirurgicznie lub za pomocą lasera

    Zalecenia

    Zalecane badania diagnostyczne u chorych z TSC według National Tuberous Sclerosis Association:

    Rodzaj badania Pierwsze badanie Kolejne badania
    Ocena neurorozwojowa Przy rozpoznaniu Jeśli będą wskazania
    Badanie okulistyczne Przy rozpoznaniu Jeśli będą wskazania
    EEG W razie wystąpienia drgawek Jeśli bedą wskazania (przy leczeniu przeciwpadaczkowym)
    EKG Przy rozpoznaniu Jeśli będą wskazania
    ECHO serca Przy rozpoznaniu W przypadku stwierdzenia mięśniaków
    prążkowanokomórkowych serca co 2-3 lata
    i zawsze w razie wystąpienia objawów kardiologicznych
    USG nerek Przy rozpoznaniu Co 1-3 lata
    CT klatki piersiowej U dorosłych kobiet Gdy występują objawy ze strony układu oddechowego
    CT głowy Przy rozpoznaniu Co 1-3 lata u dzieci i młodzieży

    Rokowanie

    Rokowanie u chorych z TSC zależy od ciężkości choroby i czasu jej rozpoznania. Zmiany narządowe u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym zwiększają ich śmiertelność, jednak staranna opieka nad chorymi i regularne badania obrazowe pacjentów z rozpoznanym TSC znacznie wydłużyły życie chorych. Nierzadko pacjenci dożywają późnej starości.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Skomentuj →

Photostream