Zespół Peutza i Jeghersa (ang. PJS)

Zespół Peutza i Jeghersa (ang. Peutz-Jeghers syndrome, PJS) – genetycznie uwarunkowany zespół charakteryzujący się plamami soczewicowatymi na skórze warg i palców oraz na błonie śluzowej policzków, obecnością polipów hamartomatycznych w przewodzie pokarmowym i predyspozycją do nowotworów złośliwych w różnych narządach. Polipy mogą występować w każdym odcinku przewodu pokarmowego, ale najczęściej dotyczą jelita cienkiego.

Ujawniają się zwykle u młodych dorosłych, u których bywają przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego i związanej z nim niedokrwistości, a także niedrożności i wgłobienia jelit.

Spis treści1 Etiologia
1.1 Korelacja genotyp-fenotyp
2 Patofizjologia
3 Objawy kliniczne i przebieg
4 Epidemiologia
5 Rozpoznanie
5.1 Badania genetyczne
6 Różnicowanie
7 Profilaktyka
8 Historia

 

Etiologia

Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, w połowie przypadków stwierdza się mutację genu supresorowego STK11 (znanego też jako LKB1) w locus 19p13.3. Gen STK11 koduje kinazę serynowo-tyreoninową. Około 50% probandów ma rodzica z rozpoznanym PJS i u około 50% wywiad rodzinny w kierunku PJS jest ujemny, ale procent mutacji de novo w genie STK11 jest nieznany z powodu często subtelnych objawów klinicznych nie pozwalających na rozpoznanie choroby u krewnych probanda, i niską dostępność badań genetycznych.

Dowodzono związku z PJS innych loci niż 19p13.3, między innymi sąsiedniego 19p13.4.

Korelacja genotyp-fenotyp

W badaniu na 132 pacjentach z PJS ze stwierdzonymi mutacjami w STK11 stwierdzono, że mutacje w obszarze genu kodującym domenę wiążącą ATP związane są z mniejszym ryzykiem rozwoju nowotworu, podczas gdy mutacje zmieniające sekwencję aminokwasową domeny kinazowej rozpoznającej substrat są częste u pacjentów z PJS i nowotworami. Pacjentki z PJS i rakiem sutka najczęściej miały mutacje nonsense powodujące skrócenie (truncating mutations) łańcucha polipeptydowego kinazy STK11.

Patofizjologia

Schemat przedstawiający szlaki regulacyjne w komórce mające istotne znaczenie w patogenezie guzów hamartomatycznych. PI3K - kinaza fosfoinozytolu, PIP3 - fosfoinozytolo-3,4,5-trifosforan; PIP2 - 4,5-bisfosfonian fosfoinozytolu.

Kinaza STK11 przez aktywację kinazy zależnej od AMP (AMPK) wpływa na szlak kinazy mTOR, pośrednio przez modulację aktywności kompleksu hamartyna-tuberyna (TSC1-TSC2). Inhibicja mTOR, przez takie związki jak rapamycyna i CCI-779, jest szlakiem o potencjale terapeutycznym zarówno w PJS jak i zespołach guzów hamartomatycznych związanych z mutacjami PTEN.

Objawy kliniczne i przebieg

Cechą charakteryzującą zespół Peutza-Jeghersa są hamartomatyczne polipy w przewodzie pokarmowym, którym towarzyszy charakterystyczna pigmentacja skóry i błon śluzowych - mnogie plamy soczewicowate (lentiginosis). Polipy występują przede wszystkim w jelicie cienkim (64%), a także w okrężnicy (53%), żołądku (49%) i odbytnicy (32%). Donoszono również o obecności polipów w górnych (jama nosowa) i dolnych drogach oddechowych, a także w pęcherzu moczowym i moczowodzie.

Polipy nie wiążą się z dużym ryzykiem transformacji nowotworowej, ale dają dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak niedrożność. Zwykle mają długą szypułę i tendencję do samoamputacji, będącej źródłem krwawienia z przewodu pokarmowego.

W dużym badaniu na 222 pacjentach z PJS stwierdzono, że najczęstszą dolegliwością prowadzącą do rozpoznania choroby były zaparcia (42,8%), następnie ból brzucha (23,4%), krew w stolcu (13,5%) i uwypuklenie polipa odbytnicy przez kanał odbytu (7,2%). U 23% na właściwą diagnozę naprowadziły objawy dermatologiczne.

Plamy soczewicowate w zespole Peutza i Jeghersa mają ciemnoniebieską lub brązowawą barwę, i występują na skórze wokół warg, nosa, okolicy narządów płciowych, dłoni i stóp, oraz na błonie śluzowej policzków. Pigmentacja skóry wokół nosa, oczodołów, w okolicy narządów płciowych i odbytu często zanika po okresie dojrzewania. Poza jamą ustną melanoza nie jest obserwowana w błonie śluzowej przewodu pokarmowego.

Zespół Peutza i Jeghersa należy do zespołów wrodzonej predyspozycji do rozwoju nowotworów. Prawie połowa pacjentów z zespołem Peutza-Jeghersa umiera z powodu choroby nowotworowej przed 57. rokiem życia. Kumulatywne ryzyko pojawienia się nowotworów złośliwych u pacjenta z PJS w wieku 65 lat wynosi prawie 93%. Nowotwory spotykane u pacjentów z zespołem Peutza i Jeghersa to:

• rak jelita cienkiego
• rak jelita grubego
• rak żołądka
• rak trzustki
• rak piersi
• rak jajnika
• guzy z komórek sznurów płciowych (sex cord tumors with annular tubules, SCTAT)
• gruczolak złośliwy szyjki macicy
• wapniejące, hormonalnie czynne guzy jąder z komórek Sertolego.

Ryzyko względne rozwoju dowolnego typu nowotworu u pacjentów z PJS jest większe niż 15. Szczególnie wysokie jest ryzyko względne dla raka jelita cienkiego (520), żołądka (213), trzustki (132), okrężnicy (84) i przełyku (57), nieco mniejsze dla raka piersi (15,2), płuc (17) i jajnika (27).

Pierwszym objawem guzów hormonalnie czynnych może być ginekomastia u mężczyzn spowodowana produkcją estrogenów przez guzy z komórek Sertolego i nieregularne krwawienia miesięczne u kobiet również mające związek z hiperestrogenizacją wywołaną guzami SCTAT.

Epidemiologia

Zespół Peutza i Jeghersa jest rzadką chorobą, o częstości szacowanej na 1:150 000 w Ameryce Północnej i Zachodniej Europie. Choroba dotyczy różnych grup etnicznych, rozpoznania stawiane są równie często u mężczyzn jak u kobiet.

Rozpoznanie

Zaproponowano kryteria rozpoznania zespołu Peutza-Jeghersa:

• U pacjentów z histopatologiczne potwierdzonymi hamartomatycznymi polipami jelita, pewna diagnoza zespołu może być postawiona po spełnieniu dwóch z trzech następujących kryteriów:

Wywiad rodzinny wskazujący na dziedziczenie autosomalne dominujące

Hiperpigmentacja skóry i śluzówek

Polipowatość jelita cienkiego.

• U pacjentów bez histopatologicznego potwierdzenia hamartomatycznych polipów jelita, wstępne rozpoznanie zespołu może być postawione na podstawie dwóch z trzech powyższych kryteriów.
• U pacjentów bez dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku PJS, rozpoznanie zależy od stwierdzenia ≥2 histopatologiczne potwierdzonych polipów.
• U pacjentów z krewnym I° z PJS, obecność hiperpigmentacji śluzówkowo-skórnej wystarcza do postawienia wstępnego rozpoznania zespołu.

Badania genetyczne

Częstość wykrywanych mutacji w przypadku dodatniego wywiadu rodzinnego wynosi około 100%, niezależnie od zastosowanej metody (sekwencjonowanie, metody wykrywania dużych delecji/duplikacji). Częstość wykrywanych mutacji w przypadku ujemnego wywiadu rodzinnego wykrywanych tymi metodami szacowana jest na około 91%. Potrzebne są dodatkowe badania potwierdzające tak wysoką skuteczność wykrywania mutacji; są dowody na związki PJS z innymi loci niż 19p13.3.

Rekomendowano badanie genetyczne w kierunku PJS u każdego pacjenta z typowym dla zespołu polipem lub pigmentacją wokół ust.

Różnicowanie

Diagnostyka różnicowa osiowych objawów w zespole Peutza-Jeghersa obejmuje:

Polipy przewodu pokarmowego:

• zespół młodzieńczej polipowatości (JPS)
• zespół mieszanej dziedzicznej polipowatości (MHPS)
• zespoły guzów hamartomatycznych związane z mutacjami PTEN
• dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością (HNPCC)
• rodzinna polipowatość gruczolakowata
• kompleks Carneya

Melanoza skóry i śluzówek:

• zespół Laugiera i Hunzikera
• reakcja na leki (neuroleptyki, środki antykoncepcyjne, minocyklina, zydowudyna, pochodne chininy)
• wariant normy, szczególnie częsty u Afroamerykanów

Profilaktyka

Zaproponowany niedawno program badań profilaktycznych u pacjentów z postawionym rozpoznaniem zespołu Peutza-Jeghersa obejmuje.

U obu płci:

• Kolonoskopia co 2-3 lata począwszy od 18. roku życia
• Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego co 2-3 lata, począwszy od 8. roku życia
• ultrasonografia endoskopowa (EUS) i ewentualnie tomografia komputerowa lub oznaczenie CA 19-9 co 1-2 lata, od 25. roku życia

U kobiet:

• comiesięczne samobadanie piersi od 18. roku życia
• coroczna mammografia i MRI piersi i badanie lekarskie piersi co 6 miesięcy
• coroczne USG dopochwowe i oznaczenie CA 125, od 25. roku życia
• coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku łagodnych guzów jajnika w okresie od urodzenia do 12. roku życia
• badanie ginekologiczne i cytologia począwszy od 21. roku życia

U mężczyzn:

• coroczny wywiad lekarski i badanie przedmiotowe w kierunku guzów jąder z komórek Sertolego, w okresie od urodzenia do 12. roku życia; do rozważenia USG jąder co 2 lata w tym okresie

Historia

Rycina z artykułu Hutchinsona z 1896 toku, przedstawiająca bliźniaczki z charakterystyczną pigmentacją okolicy ust, przypuszczalnie spowodowaną PJS.

Zespół zawdzięcza swoją nazwę dwóm lekarzom-klinicystom, którzy niezależnie od siebie opisali przypadki choroby. Pierwszy, w 1921 roku, opisał ją Johannes Laurentius Augustinus Peutz (1886-1957), a w 1949 roku zespół szczegółowo określili na łamach dwóch kolejnych numerów New England Journal of Medicine Harold Joseph Jeghers (1904-1990), Victor McKusick i K.H. Katz. Termin zespołu Peutza użył jako pierwszy student Peutza, van Wijk w swojej rozprawie doktorskiej, nazwę zespołu Peutza i Jeghersa zaproponował radiolog André J. Bruwer z Mayo Clinic w 1954 roku.

Opisy choroby pojawiały się w literaturze medycznej już wcześniej. Sir Jonathan Hutchinson w 1896 opisał bliźniaczki jednojajowe o nazwisku Howard (córki miejskiego szczurołapa), u których stwierdził charakterystyczną pigmentację błony śluzowej warg. Jedna z nich zmarła w wieku 20 lat w Metropolitan Hospital wskutek wgłobienia, o czym doniósł Frederick Parkes Weber w artykule z 1919 roku. Druga bliźniaczka zmarła na raka sutka w wieku 52 lat, o czym wspomniano w artykule przeglądowym Jeghersa i wsp.

Molekularne podstawy choroby poznano w 1998 roku, gdy dwa zespoły badaczy niezależnie od siebie przedstawiły wyniki swoich badań; praca Lauri Aaltonen i wsp. z Uniwersytetu w Helsinkach ukazała się 8 stycznia na łamach Nature, tydzień wcześniej w Nature Genetics opublikowano doniesienie grupy Dietera Jennego z Max-Planck-Institute of Neurobiology i Michaela Zimmera z Uniwersytetu w Würzburgu. Region kodujący STK11 został sklonowany przez Jun-ichi Nezu z Chugai Pharmaceuticals w Japonii.

Rodzina opisana przez Jeghersa, znana w piśmiennictwie jako "rodzina z Harrisburga", w której rozpoznano 12 przypadków choroby, jest najliczniejszą opisaną rodziną z PJS. W 1988 roku opublikowano pracę opisującą 49-letnią historię tej rodziny, objętej wszechstronną opieką lekarską; trzech członków rodziny zmarło w młodym wieku, u dziesięciu wykonano łącznie 75 zabiegów polipektomii. W innej pracy z 1999 roku opisano sześć pokoleń holenderskiej rodziny opisanej przez Peutza 78 lat wcześniej. U członków rodziny zidentyfikowano mutację 66insT w genie STK11.

 

Weryfikacja merytoryczna : Lek. med. Jan Paradowski
zródla: wikipedia, licencja: GNU FDL, autorzy, mjj
data modyfikacji: 27.04.2008

« powrót

1